1493年1月16日开始返航。期间遭到风暴的猛烈袭击，他担心自己的伟大发现不被人知晓，就把航行经过记下来，装进一只木桶，扔到海里。3月15日，他们返回西班牙，受到国王陛下的隆重接待。当时的专栏作家热情地赞扬道：“……最伟大的事件就是发现印度。”哥伦布获得了预期的权力、荣誉和财富，同时也招致敌意和嫉妒。
之后他又去了三次他所发现的“亚洲”。1493年的航行，他到达牙买加岛和古巴岛西南，并确信自己已经到了中国边境，那么印度也就不远了。1498年的航行，本来可能到达亚马孙河，却擦肩而过，把荣誉留给了别人。更加糟糕的是，由于他拙劣的管理能力，国王任命了新的总督来代替他。哥伦布不服，结果竟然是戴着镣铐返回了西班牙。与此同时，跟随而来的侵权者蜂拥而至，窃取他的劳动成果。哥伦布抱怨道：“啊!先前你们都取笑我，现在呢，连裁缝都搞起发现来了!”1502年的最后～次航行，他到达了今天洪都拉斯与危地马拉的交界处，认为那里就是柬埔寨，而坚持着要去恒河、印度——因为1498年，由葡萄牙王室投资的达·伽马船队，经非洲南端的好望角，成功到达了印度。
一直到死，哥伦布都坚信自己到达的是“亚洲”。生命的最后几年，还写了很多关于西印度和金矿的回忆录。他始终没有找到黄金和亚洲，在凄凉、苦涩和无人问津中悄然死去。
摘取了他荣誉的人却在冉冉升起。那位名叫阿美利哥·韦斯普奇的人，是在为哥伦布的第二次和第三次航海准备船只时，认识了哥伦布本人。哥伦布在第二次航行时得罪了代主教大人丰塞卡，丰塞卡对他的成就万分眼红。听说哥伦布在帕里亚发现了珍珠(第3次航海)，丰塞卡就在1499年5月，“准允”几个年轻人去那里搞“发现”，阿美利哥·韦斯普奇正在其中。
他与哥伦布的最大不同也许在于，哥伦布一直坚持着自己的神圣使命——寻找黄金和亚洲，到死也没有放弃。这执著成就了他，又约束了他，使他对黄金之外的事物冷眼旁观，错过了很多成果。
新大陆的奇花异草，还有水果、生物等，都是欧洲人见所未见、闻所未闻，居民的肤色、生活习性、黄金饰品等，也跟《马可·波罗游记》所记载的大不相同。黄金没有找到，桂皮、胡椒、麝香等香料也不见踪影。这些本是很重要的信号，但哥伦布对此没有做任何他想，只一相情愿地追寻着自己的理想。
“阿美利哥·韦斯普奇在1499年5月的航行中担任领航员，有文献挖苦他说，“这个阿美利哥·韦斯普奇，连领航的资格都没有”。他似乎并不未尽到职责，而把精力放在了那些奇花异草、陌生的动物、独特的地形、气候、土著的婚姻习俗等上面。也许在很短的时间里，他就把主次颠倒过来了，以考察为主，以领航为次。那次航行他到达了亚马孙河河口。
他本想进行第二次航海，但遭到西班牙政府的拒绝，就转而为葡萄牙王室服务，于1501年5月再次远航。这次他发现了南美洲的里约热内卢湾，还到达拉普拉塔河，他是发现该地的第一位欧洲人。据说，还有可能到达阿根廷南部的圣胡里安湾，离最南端的合恩角就很近了。
通过这次航行，他给他的老板、美第奇家族写信说：“哥伦布发现的哪里是什么亚洲，明明是一块新大陆!”公开提出了“新大陆”这个概念。学者们认可了他的说法。1505年～1510年，他的关于南美州的几封信件发表之后，引起巨大轰动，翻译成多种文字，影响非常广泛，以至于人们以为是他发现了新大陆。